ALTERACIONES EN LA TRADUCCIÓN EN DIABETES TIPO 1

El gen que codifica para la insulina, se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 11, locus 11p 15, el ADN aporta el patrón para su transcripción en ARNm con todas las instrucciones para la síntesis de insulina, en este momento esto sucede en el núcleo de la célula. Posteriormente el ARNm es exportado al citoplasma y en el retículo endoplasmático rugoso ocurre la traducción a preproinsulina.

La ausencia de insulina disminuye la entrada de los aminoácidos a las células musculares, lo que incrementa el catabolismo de sus proteínas. los aminoácidos glucogénicos liberados por la proteólisis quedan disponibles para la gluconeogénesis hepática lo que genera un balance negativo del nitrógeno que conduce al agotamiento de las proteínas y al desgaste tisular, las alteraciones en la síntesis de la preproinsulina son algunas de las causas de la diabetes mellitus.

Uno de los mecanismos fisiopatológicos que induce una alteración tanto en la transcripción como en la traducción es la glicosilación no enzimática de proteínas en la cual la glucosa se combina con los residuos amino de las proteínas formando inicialmente una base de  Schiff, la cual posteriormente se reordena formando el llamado producto Amadori, éste demora horas o días en producirse y la reacción inversa es muy lenta, en proteínas de larga vida; meses o incluso años el producto Amadori se reordena para formar compuestos de ketoaldehído que son mucho más estables e irreversibles, 

se forman asi productos de glicosilacion avanzada que son proteinas que sufren cambios a consecuencia de este proceso, estos cambios pueden ser:

Formación de Puentes anormales entre péptidos

Alteración de la estructura secundaria y terciaria 

Alteraciones funcionales: Cambio en la permeabilidad de las membranas basales

Bibliografía: Mendoza K, Márquez R, Donado A, Echenique O, Pérez M, Macías V. Fundamentos Biomoleculares de la diabetes mellitus. Duazary 2005. Vol 2. 135-142

ENLACES:

http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/integradotercero/apfisiopsist/nutricion/NutricionPDF/ComplicacionesCronicas.pdf

file:///C:/Users/Compumaxi/Downloads/Dialnet-FundamentosBiomolecularesDeLaDiabetesMellitus-4788212.pdf

Alteraciones en la transcripción en la Diabetes Mellitus Tipo 1

La actividad transcripcional de cada gen se determina típicamente por múltiples factores de transcripción.Los factores de transcripción Hnf1α y Hnf4α tienen funciones relacionadas que afectan al desarrollo de diabetes mellitus tipo 1. Este concepto ha sido bien establecida en los estudios de los genes individuales. Sin embargo, los factores de transcripción no se limitan a regular los genes individuales, también los programas de control de genes amplios que subyacen a la función celular y la enfermedad. La comprensión de cómo las combinaciones de factores de transcripción interactúan a nivel de los programas de regulación celular sigue siendo un desafío. Los seres humanos con mutaciones en los genes que codifican para los factores de transcripción Hnf1α y Hnf4α desarrollan formas similares de la diabetes que resultan de la secreción anormal de insulina.

Estudios han determinado los sitios de unión genómica de factores de transcripción individuales o múltiples. Sin embargo, a sabiendas de que un regulador se une a un gen no aclara si el evento de enlace conduce a una regulación positiva, negativa o nula. Numerosos estudios, de hecho, sugieren que una fracción importante de eventos de unión al factor de transcripción puede ser funcionalmente prescindible. Del mismo modo, cuando más de un factor se une al mismo gen, varias interacciones funcionales son posibles. Por lo tanto, nuevos enfoques son necesarios para comprender cómo los reguladores transcripcionales se involucran en las interacciones combinatorias que regulan los programas de celulares.

Las mutaciones en HNF1A y HNF4A (codificación de factor nuclear de hepatocitos 1α y 4α) son responsables de la forma más común de diabetes monogénica.

Una explicación sencilla para la compartida HNF1A y HNF4A fenotipo deficiente es que Hnf1α regula la transcripción de la Hnf4a promotor específica del páncreas. Sin embargo, varias líneas de evidencia apuntan a interacciones reguladoras adicionales. Por ejemplo, un estudio de unión a gran escala encontró que muchos genes vinculados-Hnf1α también están obligados por Hnf4α. Otros estudios han demostrado que Hnf1α interacciona físicamente in vitro y in vivo con el dominio Hnf4α AF2. Tales interacciones se han relacionado con observaciones de que la sobreexpresión de Hnf1α inhibe Hnf4α-regulación de los objetivos, y la sobreexpresión de Hnf4α inhibe la función Hnf1α. Otros estudios mostraron que Hnf4αpuede aumentar la función Hnf1α en promotores sintéticos que sólo contienen un sitio de unión Hnf1α, o en los promotores que contienen sitios de unión para ambos factores. Debido a que hasta ahora estudios más funcionales han empleado sistemas de sobreexpresión en líneas de células no-β cultivadas, las verdaderas consecuencias funcionales de las interacciones Hnf1α/Hnf4α en los islotes células siguen sin estar claros.

Bibliografía: 

F Silvia, Petrov Dimitri,  Epistasis of Transcriptomes Reveals Synergism between Transcriptional Activators Hnf1α and Hnf4α. Mayo 27, 2010

Enlaces:

http://blog.hospitalclinic.org/es/2010/07/factors-de-transcripcio-tenen-funcions-relacionades/

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1000970

Alteraciones en la Replicación relacionados con la Diabetes Mellitus Tipo 1

La diabetes mellitus tipo 1 ( DM1 ) es una enfermedad compleja, resultado de la interacción de factores genéticos, epigenéticos y factores ambientales . Tras el éxito inicial de vinculación basado en la familia analiza , que dejó al descubierto la fuerte vinculación y de asociación entre las variantes de genes HLA y T1D , estudios de asociación del genoma realizados con plataformas de genotipado el polimorfismo de un solo nucleótido de alta densidad proporcionaron pruebas para una serie de nuevos loci , aunque mapeo fino y caracterización de estas nuevas regiones que queda por realizar. Este hecho, junto con la evidencia de varias modificaciones epigenéticas de la expresión génica , es una prueba convincente de la compleja interacción entre factores genéticos y ambientales . En T1D , fenómenos epigenéticos , como la metilación del ADN , modificaciones de las histonas , y microRNA desregulación , se han asociado con una expresión génica alterada . El aumento de la evidencia epidemiológica y experimental apoya el papel de las alteraciones genéticas y epigenéticas en la etiopatogenia de la diabetes .

Las bases genéticas de la diabetes mellitus tipo 1 (T1D) supone un efecto mayor del complejo HLA que interactúa con otros genes y con el ambiente. Mucho se ha descrito acerca de la posible participación de las infecciones virales como desencadenadores de T1D. El gen RNASEH1 podría participa en la etiología de T1D, a partir de una infección viral.

El gen RNASEH1 se localiza en la región cromosómica 2p25, la cual ha sido recientemente implicada por nosotros en la susceptibilidad a T1D. Este gen ha sido implicado en la enfermedad mediante análisis genético.

Bibliografía:  Draskovic D. Genetic and epigenetic factors in etiology of diabetes mellitus type 1. Noviembre 4, 2013

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La diabetes mellitus es hoy en día la enfermedad más frecuente en el Ecuador: se clasifica en dos tipos: La diabetes mellitus de tipo1 es frecuente que se diagnostique antes de los 35 años, pero pueden presentarse a cualquier edad. Las células del páncreas encargadas de fabricar insulina se destruyen y dejan de generarla. Suele tener una aparición brusca.Existe también la diabetes mellitus tipo 2, pero personalmente escogí para mi estudio la diabetes mellitus tipo 1.

Onmeda Byron. Diabetes Mellitus. Salud. Marzo 19,2012