La actividad transcripcional de cada gen se determina típicamente por múltiples factores de transcripción.Los factores de transcripción Hnf1α y Hnf4α tienen funciones relacionadas que afectan al desarrollo de diabetes mellitus tipo 1. Este concepto ha sido bien establecida en los estudios de los genes individuales. Sin embargo, los factores de transcripción no se limitan a regular los genes individuales, también los programas de control de genes amplios que subyacen a la función celular y la enfermedad. La comprensión de cómo las combinaciones de factores de transcripción interactúan a nivel de los programas de regulación celular sigue siendo un desafío. Los seres humanos con mutaciones en los genes que codifican para los factores de transcripción Hnf1α y Hnf4α desarrollan formas similares de la diabetes que resultan de la secreción anormal de insulina.
Estudios han determinado los sitios de unión genómica de factores de transcripción individuales o múltiples. Sin embargo, a sabiendas de que un regulador se une a un gen no aclara si el evento de enlace conduce a una regulación positiva, negativa o nula. Numerosos estudios, de hecho, sugieren que una fracción importante de eventos de unión al factor de transcripción puede ser funcionalmente prescindible. Del mismo modo, cuando más de un factor se une al mismo gen, varias interacciones funcionales son posibles. Por lo tanto, nuevos enfoques son necesarios para comprender cómo los reguladores transcripcionales se involucran en las interacciones combinatorias que regulan los programas de celulares.
Las mutaciones en HNF1A y HNF4A (codificación de factor nuclear de hepatocitos 1α y 4α) son responsables de la forma más común de diabetes monogénica.
Una explicación sencilla para la compartida HNF1A y HNF4A fenotipo deficiente es que Hnf1α regula la transcripción de la Hnf4a promotor específica del páncreas. Sin embargo, varias líneas de evidencia apuntan a interacciones reguladoras adicionales. Por ejemplo, un estudio de unión a gran escala encontró que muchos genes vinculados-Hnf1α también están obligados por Hnf4α. Otros estudios han demostrado que Hnf1α interacciona físicamente in vitro y in vivo con el dominio Hnf4α AF2. Tales interacciones se han relacionado con observaciones de que la sobreexpresión de Hnf1α inhibe Hnf4α-regulación de los objetivos, y la sobreexpresión de Hnf4α inhibe la función Hnf1α. Otros estudios mostraron que Hnf4αpuede aumentar la función Hnf1α en promotores sintéticos que sólo contienen un sitio de unión Hnf1α, o en los promotores que contienen sitios de unión para ambos factores. Debido a que hasta ahora estudios más funcionales han empleado sistemas de sobreexpresión en líneas de células no-β cultivadas, las verdaderas consecuencias funcionales de las interacciones Hnf1α/Hnf4α en los islotes células siguen sin estar claros.
Bibliografía:
F Silvia, Petrov Dimitri, Epistasis of Transcriptomes Reveals Synergism between Transcriptional Activators Hnf1α and Hnf4α. Mayo 27, 2010
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